Suche nach Andockstellen

Bei ihrer Suche nach einer Behandlungsmöglichkeit für Rückenmarksverletzungen sind Wissenschaftler wie Stephen Strittmatter deshalb bislang weit gehend auf die Unterstützung von Stiftungen wie der Christopher Reeve Paralysis Foundation angewiesen. Der Neurobiologe von der Yale University in New Haven, Connecticut, setzt ebenfalls auf Nogo, zäumt das Pferd allerdings von einer anderen Seite auf als Martin Schwab. Strittmatter suchte nämlich zunächst nach den Andockstellen auf den Nervenzellen, an die Nogo bindet. Denn ohne diesen Kontakt wird das Stoppsignal nicht ausgelöst, welches das weitere Aussprossen der Neurone verhindert.
2001 gelang es dem Forscher, einen solchen Rezeptor zu identi. zieren. Strittmatter fand heraus, dass sich nur ein kleiner Abschnitt des gesamten Nogo-Moleküls in ihn einklinkt. Dieses Fragment, NEP1-40 genannt, bauten die Amerikaner nach. »Mit einem Peptid, das an den Nogo-Rezeptor bindet, lässt sich verhindern, dass Nogo seinen normalen Job macht«, erläutert Strittmatter seine Idee.
Um zu testen, ob NEP1-40 tatsächlich die Nogo-Wirkung stoppt, behandelten die Forscher querschnittsgelähmte Ratten vier Wochen lang mit dem künstlichen Peptid. Über einen Katheter gelangte der Wirkstoff dabei direkt vor Ort ins verletzte Rückenmark. »Zum einen nahm die Zahl neuer Nervenfasern deutlich zu, zum anderen konnten die Ratten auch besser laufen als ohne die Therapie«, fasst Strittmatter das Ergebnis zusammen. »Bevor wir mit Studien am Menschen beginnen, müssen wir aber erst testen, ob unser Peptid dort überhaupt wirkt und, noch wichtiger, ob es sicher ist.«
Gegenüber den von Martin Schwab entwickelten Antikörpern besitzt Strittmatters Nogo-Inhibitor allerdings einen möglicherweise entscheidenden Vorteil: Das Peptid ist so klein, dass es die für viele Substanzen undurchdringliche Blut-Hirn-Schranke überwindet. Deshalb lässt es sich auch ganz einfach als Pille einnehmen. Die wesentlich größeren Antikörper muss man hingegen über einen dünnen Schlauch durch die Wirbelsäule hindurch ins Rückenmark pumpen - und das birgt Risiken, zum Beispiel die Gefahr von Infektionen. Die Yale-Forscher fanden außerdem einen Hinweis darauf, dass die Blockade des Nogo-Rezeptors sogar wirkungsvoller sein könnte als der Versuch, das Protein selbst aufs Korn zu nehmen. Denn im Rückenmark gibt es noch andere molekulare Stoppschilder, die dem Aussprossen neuer Nervenfasern einen Riegel vorschieben - etwa das »myelinassoziierte Glykoprotein«, kurz MAG. Strittmatters erstaunliche Entdeckung: Auch MAG bindet an den Nogo-Rezeptor der Nervenzellen.
Wenig später identifizierten Wissenschaftler mit dem so genannten Arretin oder Oligodendrocyten-Myelin-Glykoprotein noch einen dritten Wachstumsinhibitor, der ebenfalls dort andockt.
Blockiert man den Nogo-Rezeptor, schlägt man also wenigstens drei Fliegen mit einer Klappe - zumindest in der Theorie. Dass die Idee grundsätzlich funktioniert, zeigen Strittmatters Rattenversuche. Der Beweis, dass die Rezeptorblockade tatsächlich besser wirkt als Schwabs Antikörper, steht allerdings noch aus.
Biochemische Verbotsschilder wie Nogo und MAG sind aber nicht die einzigen Faktoren, die verhindern, dass ein durchtrenntes Rückenmark mehr oder weniger folgenlos wieder zusammenwächst - etwa so wie ein Schnitt in den Finger. Der Nervenzellregeneration stehen auch die eigentlich sinnvollen Bestrebungen des Körpers im Weg, an der verletzten Stelle »aufzuräumen«. Denn die durchtrennten oder gequetschten Neurone rufen eine massive Entzündungsreaktion hervor. Dabei werden Botenstoffe freigesetzt, die auch intakte Neurone in der Umgebung absterben lassen. Apoptose heißt dieser verhängnisvolle Prozess, der dafür sorgt, dass der erste, von der Verletzung direkt verursachte Schaden am Rückenmark gar nicht das Schlimmste ist. In die Lücken wuchern dann Bindegewebszellen hinein, und es entsteht eine große Narbe mit flüssigkeitsgefüllten Hohlräumen - Zysten - im Zentrum der Verletzung.
Diese Narbe setzt jeglichen Bemühungen der intakten Nervenzellen um Wiederherstellung der Verbindungen ein jähes Ende, denn sie bildet ein schier unüberwindliches mechanisches Hindernis.
Lars Olson, Neurowissenschaftler am Karolinska Institut in Stockholm, zeichnet dazu ein sehr anschauliches Bild: »Das verletzte Rückenmark ähnelt einer gesperrten, überwucherten und zum Teil zerstörten Straße.« Doch während Autofahrer dann meist eine Umleitung nehmen können, bleiben die Rückenmarksneurone stecken.
Bereits Anfang der 1990er Jahre entdeckte eine Forschergruppe um Jerry Silver von der Case Western Reserve University in Cleveland, was genau die Zerstörungszone so undurchdringlich macht: Chondroitinsulfat-Proteoglykane - kurz CSPG. Diese langkettigen, stark verzweigten Zucker-Eiweiß-Moleküle lagern sich an die Außenseiten der Rückenmarksneurone an, verhaken sich dort ineinander und füllen den Raum zwischen den Zellen aus. In der Petrischale wachsende Nervenzellen stellen jeglichen Vorwärtsdrang ein, sobald sie auf ein solches Proteoglykan treffen.

AUF EINEN BLICK

Rückenmarksverletzungen: Therapien in Sichtweite

• 1 In Deutschland erleiden jedes Jahr etwa 1800 Menschen eine Querschnittslähmung. Insgesamt beläuft sich die Patientenzahl hier zu Lande auf rund 50 000.
• 2 Die frühere Lehrmeinung, dass sich verletzte Nervenverbindungen in Gehirn und Rückenmark grundsätzlich nicht mehr regenerieren können, ist heute widerlegt: Querschnittsgelähmte Ratten konnten bereits wieder zum Laufen und Klettern gebracht werden.
• 3 Erfolg versprechende therapeutische Ansatzpunkte sind unter anderem die Ausschaltung körpereigener wachstumshemmender Moleküle im zentralen Nervensystem sowie das Überbrücken oder Durchlässigmachen des Narbengewebes, das nach einer Verletzung der Nervenstränge entsteht.
• 4 Eine vollständige Heilung von Querschnittsgelähmten dürfte auf absehbare Zeit unwahrscheinlich bleiben; die Wiederherstellung einiger wichtiger Funktionen wie die von Blase und Darm scheint allerdings schon greifbar nah.